Negli ultimi anni il nome fentanyl è diventato onnipresente nei media: moltissime persone prima di alcuni eventi, nemmeno sapevano cosa fosse. Il fentanyl non è solo un farmaco potente usato in ospedale, ma anche il centro di una crisi di overdose soprattutto negli Stati Uniti che ha cambiato il volto dell’epidemia di oppioidi. Oggi a Pillole di chimica, spiegheremo in modo chiaro la sua storia, la chimica, il meccanismo d’azione, la pericolosità e perché l’attuale situazione USA può rappresentare un rischio anche per l’Italia.
Breve storia: da analgesico a minaccia pubblica
Il fentanyl è stato sintetizzato e sviluppato per la prima volta dal Dott. Paul Janssen nel 1959 nell’ambito di un brevetto tenuto dalla sua società, la Janssen Pharmaceutica.
E’ noto anche come fentanil o fentanile e con i nomi commerciali sublimaze, actiq, durogesic, duragesic, fentanest,effentora, onsolis, instanyl, abstral, è un potente oppioide sintetico, appartenente alla classe delle piperidine (classe delle 4-anilidopiperidine)
Negli anni ‘60 il fentanyl è stato presentato sul mercato dei farmaci come anestetico dai prodigiosi effetti.
Come la morfina, è un farmaco tipicamente utilizzato per trattare il dolore in forma grave, specialmente in chirurgia, traumatologia e oncologia. Alcune volte, inoltre, è usato per trattare pazienti con patologie dolorose croniche, quando resistenti ad altri oppioidi.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha inserito questo farmaco nella lista dei farmaci essenziali per il dolore nei pazienti che hanno un tumore in stadio avanzato. Inoltre, siccome ha anche degli effetti sedativi molto importanti, viene utilizzato in clinica nell’induzione dell’anestesia.
Uno dei più utilizzati in medicina è il fentanyl citrato (Fentanest) è un narcotico di sintesi e possiede una potenza pari a circa 100 volte quella della morfina.
Negli ambienti illeciti però sono emersi due fenomeni separati ma collegati: la produzione illegale di illicitly manufactured fentanyl (IMF) e l’uso del fentanyl come sostanza da taglio o ingrediente in pasticche/eroina per aumentare potenza e profitto spesso con conseguenze letali per i consumatori.
Il fentanyl prodotto illegalmente è disponibile sul mercato in diverse forme, comprese quelle liquide e in polvere. Viene comunemente associato a droghe “classiche” come eroina, cocaina e metamfetamina e, nella sua forma liquida, può essere reperito in spray nasali e colliri. Oltre al fentanyl, sono presenti sia dei suoi derivati utilizzati come anestetici e analgesici in medicina umana (alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl) e veterinaria (carfentanyl), sia dei suoi derivati non approvati per uso medico e veterinario e venduti illegalmente nel mercato clandestino. Questi analoghi del fentanyl, spesso più potenti del fentanyl stesso, hanno causato numerose intossicazioni e decessi in Europa. Due di questi derivati illegali, il furanilFentanyl e ocFentanyl, sono stati causa di decessi nel territorio nazionale.
Gli analgesici oppiacei esplicano la loro azione farmacologia legandosi ai recettori per gli oppioidi stereospecifici presenti a livello centrale e periferico. Gli effetti dipendono dal tipo di recettori coinvolti, dalla loro localizzazione e dalla selettività del legame con essi.
Chimica in breve
Il fentanyl è un analogo sintetico degli oppioidi: la sua struttura molecolare lo rende estremamente lipofilo e capace di attraversare rapidamente la barriera emato-encefalica. Rispetto alla morfina, il fentanyl è moltissime volte (decine o centinaia di volte, a seconda del contesto sperimentale) più potente per dose.
Studi strutturali mostrano come fentanyl si inserisca nel sito attivo del recettore μ-opioide in modo diverso dalla morfina, contribuendo al suo effetto potente e talvolta atipico. Chimicamente è molto diverso da morfina ed eroina, che derivano dall’oppio naturale. Questa differenza strutturale è la chiave della sua potenza eccezionale.
La molecola del fentanyl appartiene alla classe delle anilidopiperidine.
La sua struttura comprende tre componenti fondamentali:
- Un’anilide (un anello benzenico attaccato a un gruppo ammidico)
- Un anello piperidinico (a 6 atomi, con un atomo di azoto)
- Una catena laterale lipofila che rende la molecola estremamente solubile nei grassi
Di Harbin – Opera propria, Pubblico dominio, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1702961
La sua lipofilia elevatissima gli permette di attraversare molto velocemente la barriera ematoencefalica. In pratica: entra nel cervello più rapidamente e in quantità maggiori rispetto agli oppioidi tradizionali.
Come agisce
Il Fentanyl ed i suoi sali compaiono in forma di polveri bianche granulari o cristalline. Le formulazioni farmaceutiche si presentano come soluzioni di Fentanyl citrato ad uso iniettivo, come cerotti transdermici o ancora come pasticche per uso transmucoso orale. Il Fentanyl può inoltre presentarsi in formato illegale come polvere impalpabile di colore giallo, chiamata in gergo “Persiano Bianco” (contenente 3-metilfentanyl), e a volte come “trip di carta” (sottili pezzi di cartoncino impregnati di Fentanyl).
Il Fentanyl viene assunto tramite iniezione endovenosa, cerotti transdermici, pastiglie transmucose orali e compresse vestibolari. La polvere di Fentanyl o i cerotti vengono anche fumati o assunti per via intranasale (sniffati), provoca stordimento ed euforia, quest’ultima meno marcata rispetto all’eroina e alla morfina.
(https://antidroga.interno.gov.it/schede/fentanyl/)
Il target principale è il recettore μ-opioide (mu-OR), un recettore accoppiato a proteine G presente nel sistema nervoso centrale. Quando fentanyl si lega al mu-OR:
- inibisce la trasmissione neuronale delle vie del dolore (effetto analgesico),
- ma contemporaneamente sopprime il centro respiratorio nel tronco encefalico (da qui la pericolosità per la vita),
- e altera funzioni cardiovascolari e gastro-intestinali.
La soppressione respiratoria è la causa principale di morte nelle overdose: una piccola variazione nella dose assunta (o nella purezza della sostanza) può trasformare un’esperienza “ricreazionale” in un arresto respiratorio fatale.
L’uso ripetuto sviluppa rapidamente tolleranza e dipendenza. Non appena si interrompono le somministrazioni, subentrano i sintomi tipici dell’astinenza (sudorazione, ansia, diarrea, dolore alle ossa, crampi addominali, brividi o “pelle d’oca”). Negli esseri umani sono sufficienti 2 mg di Fentanyl per essere letali. Nei decessi in cui figurava la poli-assunzione è stata registrata una concentrazione sanguigna di circa 7 ng/ml o più.
Cosa sta succedendo negli Stati Uniti
Lo chiamano “la droga degli zombie” perché può trasformare chi lo assume in “un morto che cammina”. Ma anche “Dragon’s Breath”, “White Girl”, “Dance Fever”, “Tango & Cash,” “Persiano bianco” o “trip di carta”. Il Fentanyl, nato come farmaco usato nella terapia del dolore ma dilagato come sostanza utilizzata in modo improprio o illegale, negli Stati Uniti sta causando una strage silenziosa: tra la fine degli anni Novanta e il 2022 ha provocato quasi un milione di overdose letali.
Negli USA il fentanyl ha guidato gran parte dell’aumento delle morti per overdose nell’ultimo decennio. Dati recenti mostrano che il numero assoluto di decessi resta elevatissimo (decine di migliaia all’anno), anche se si sono osservati segnali di riduzione in alcuni dati preliminari e report del 2024-2025: diversi fattori (maggior disponibilità di naloxone, più trattamenti, azioni di interdizione, cambiamenti nelle dinamiche d’uso) hanno contribuito a un calo delle morti in alcune rilevazioni, ma il fentanyl rimane la causa principale di molte di queste morti. Le agenzie di contrasto segnalano che la catena di fornitura dell’IMF spesso coinvolge materie prime o precursori chimici originati in Asia e un’analisi della trasformazione e movimentazione indica un ruolo rilevante di reti che operano fra Cina, Messico e Stati Uniti. Questo significa che il problema è ampio, industriale e adattivo.
Dal 1999 al 2023, circa 806.000 persone sono morte per overdose da oppioidi. Questo numero include i decessi per overdose da oppioidi prescritti e illegali. Questo aumento dei decessi per overdose da oppioidi può essere suddiviso in tre ondate distinte.
Secondo uno studio sul Fentanyl pubblicato nel settembre 2022 sulla rivista PNAS Nexus da un gruppo di ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH), test sull’attività elettrica del cervello condotti su 25 pazienti indicano che questo oppioide sintetico ferma la respirazione prima che si verifichino altri cambiamenti evidenti e prima che i pazienti perdano coscienza. Sono sufficienti appena 2-3 milligrammi per uccidere una persona provocandone il soffocamento.
Perché il fenomeno USA può rappresentare un pericolo per l’Italia
A partire dal 2012 l’EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze) ha segnalato in Europa un aumento significativo della disponibilità di fentanili, cioè sia di fentanyl che dei suoi analoghi; essi vengono generalmente sintetizzati in maniera clandestina, hanno una potenza ancora maggiore del fentanyl stesso, e sono stati immessi sul mercato illecito, anche attraverso la vendita on line, in seguito alla massiccia produzione in Cina. È stata, tuttavia, segnalata la produzione di queste molecole anche nel territorio europeo da parte di laboratori clandestini. Contemporaneamente si è riscontrato un aumento significativo nel numero di decessi associati al consumo di fontanili nei soggetti che utilizzano droghe.
Non è un pericolo puramente ipotetico: già nel 2024 il Sistema nazionale di allerta rapida per le droghe (NEWS-D), coordinato dal Dipartimento Politiche Antidroga e con analisi dell’ISS, ha segnalato casi in cui è stato trovato fentanyl come sostanza da taglio in dosi di eroina sequestrate in Italia (prima segnalazione accertata). Questo dimostra che la contaminazione delle forniture illecite può raggiungere anche mercati europei che tradizionalmente non avevano visto grandi quantità di fentanyl. Le ragioni pratiche:
- le reti criminali internazionali spostano precursori e prodotti finiti anche verso l’Europa;
- la potenza del fentanyl lo rende attraente per i traffici (piccoli volumi, alto profitto);
- la presenza di nuovi derivati (non sempre immediatamente riconoscibili dai test rapidi) complica i controlli e le risposte mediche.
Con decreto del 30 giugno 2020, in vigore dal 28 luglio 2020, i derivati del fentanyl sono stati inseriti nella tabella I delle sostanze stupefacenti e psicotrope di cui al Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza (DPR 309/90), analogamente al fentanyl che era già stato precedentemente tabellato.
(Dipartimento Politiche Antidroga Presidenza del Consiglio dei Ministri)
L’Italia e l’Europa quindi non sono immuni: la presenza di segnalazioni di fentanyl in forniture illecite a livello nazionale impone sorveglianza, prevenzione e misure di riduzione del danno coordinate.
Dott. Francesco Domenico Nucera
FONTI:
- 4-Anilidopiperidine analgesics. 3. 1-Substituted 4-(propananilido)perhydroazepines as ring-expanded analogs
Z. Gail Finney and Thomas N. Riley
Journal of Medicinal Chemistry 1980 23 (8), 895-899
DOI: 10.1021/jm00182a016
- Kinetics and Mechanism of Fentanyl Dissociation from the μ-Opioid Receptor
Paween Mahinthichaichan, Quynh N. Vo, Christopher R. Ellis, and Jana Shen
JACS Au 2021 1 (12), 2208-2215
DOI: 10.1021/jacsau.1c00341
- Gustavo A Balanza, Kishore M Bharadwaj, Andrew C Mullen, Amanda M Beck, Erin C Work, Francis J McGovern, Timothy T Houle, T Pierce Eric, Patrick L Purdon, An electroencephalogram biomarker of fentanyl drug effects, PNAS Nexus, Volume 1, Issue 4, September 2022, pgac158, https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac158
- U.S. Customs and Border Protection (CBP) – “Frontline Against Fentanyl”.
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